两大跨国巨头临床试验相继失败：新冠口服药为何难实现预防感染？
2月21日，默沙东公司对外表示，抗新冠病毒药物莫诺拉韦（Molnupiravir）在测试预防新冠感染效果的三期临床试验中失败。根据公开资料，莫诺拉韦用于新冠暴露后预防的三期临床研究MOVe-AHEAD没有达到主要终点，治疗组相比安慰剂组感染新冠的风险降低23.6%，但没有达到统计学显著下降。
实际上，在新冠病毒暴露后预防这个方向，除了默沙东的失利，辉瑞也遭遇了类似的失败。2022年4月29日，辉瑞公司在其官方网站上公布了新冠口服药Paxlovid的2/3期EPIC-PEP（新冠病毒暴露后预防研究）试验结果。结果显示，在减少暴露后的新冠病毒感染风险方面，该口服药的效果统计学意义不显著。换言之，本次试验的首要终点并没有到达，辉瑞新冠口服药Paxlovid在新适应症上折戟。
而在中国市场，包括先声药业先诺欣、真实生物的阿兹夫定都在布局这一适应症。2022年5 月17日，先声药业先诺欣（SIM0417）获批一项新临床试验，用于曾暴露于新冠检测阳性感染者的密接人群的暴露后预防治疗。另外，在2022年12月26日，复星医药宣布，其与真实生物达成战略合作的口服小分子抗病毒药物阿兹夫定片用于暴露后预防新冠感染的临床试验，在菲律宾获批开展。
在两家跨国药企折戟新冠暴露后预防这一适应症后，国产成功率究竟有多大？新冠口服药新适应症的开拓究竟有多难？
预防适应症开拓折戟
自新冠疫情暴发以来，全球医药市场迎来了本质变化，疫情带来的政策加持和市场需求让医药企业进入了全新的发展阶段。与疫情前相比，无论是跨国药企还是本土创新药企，与疫情直接相关的产品不断进入商业化阶段，成为拉动企业业绩新的强劲增长点，这一点在默沙东、辉瑞身上展现的最为显著。
根据辉瑞发布的财报数据，2022财年辉瑞实现归属于普通股东净利润为313.72亿美元，同比增长42.74%，营业收入为1003.30亿美元，同比增长23.43%，成为全球首个年收入超千亿美元的制药企业。其中，新冠mRNA疫苗Comirnaty和口服新冠药物Paxlovid在2022年共实现567.39亿美元的销售收入。
不过，谈及对2023年的业绩预期，辉瑞方面表示，预计2023年新冠病毒疫苗收入约为135亿美元，Paxlovid收入约为80亿美元。
在新冠口服药方面，作为辉瑞强劲的竞争对手，默沙东也下调了新冠口服药的市场预期。根据默沙东公布的2022年业绩报告显示，公司全年实现营收592.83亿美元，同比增长22%。其中，新冠口服药莫诺拉韦(Molnupiravir)实现营收56.84亿美元。对于2023年的预期营收，默沙东预计莫诺拉韦的销售额将大幅度下降至10亿美元左右。
针对这一情况，有券商医药行业首席分析师对21世纪经济报道记者表示，新冠疫情感染率的控制仍旧将以疫苗为主，未来整体新冠口服药的研发仍将以降低死亡率为首要目标，同时最大程度上减轻症状。目前的药物研发主要以奥密克戎的特性做临床研究，而新冠病毒属于RNA病毒，基因突变的概率高，长期的变化大，未来的口服新冠药需要考虑潜在的突变毒株，进行作用机制的改进。
“这意味着，辉瑞、默沙东的竞争者会越来越多，而竞争对手的价格也会出现一个比一个低的情况，以此抢占市场份额。新冠药物市场的竞争变得激烈，最终哪家的新冠创新药能拿到最大的份额还是要靠扎实的临床数据和实际治疗效果说话。”该分析师说，想要打开市场份额，无论是辉瑞还是默沙东都需要尽力开拓更多的适应症，以覆盖更多的患者人群，只有如此才能获得更大的市场。
但不幸的是，两家企业在新适应症的开拓上皆不是很顺利。默沙东MOVe-AHEAD研究，是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的 III 期临床研究，旨在评估莫诺拉韦与安慰剂相比在家庭内部预防COVID-19传播的有效性和安全性。
该研究共招募了1500多名成人受试者，这些受试者与新冠检测呈阳性，至少有一种 COVID-19症状或体征，且出现这些症状或体征未超过5天的新冠感染者居住在同一家庭中。此外，受试者在入组前7天以上未接受过第一剂COVID-19疫苗，过去6个月内也未曾感染过新冠或出现任何COVID-19症状或体征。
在该研究中，受试者每12小时口服一次 800mg的莫诺拉韦或安慰剂，持续5天。主要研究终点包括：在第14天发展为新冠肺炎（实验室确诊的新冠病毒感染、有症状）的受试者百分比、发生不良事件的参与者百分比以及因不良事件中断研究干预的受试者百分比。
结果显示，研究未达到主要终点：与安慰剂比较，莫诺拉韦治疗组的受试者在第14天感染 COVID-19 （基线后SARS-CoV-2检测呈阳性并有症状和体征）的风险降低了23.6%，无统计学意义。
市场竞争瞬息万变，如此，究竟哪家企业能率先成功，也成为一大悬念。
新适应症开拓难点究竟何在？
自COVID-19大流行成为国际关注的突发公共卫生事件以来，针对它的病毒学研究、疫苗和特效药开发一直受到持续关注。尽管世界范围内已有多款针对新冠病毒的药品和疫苗获批上市，传染性更强的病毒新变种仍然是全球公共卫生安全的巨大挑战。
依据药物的作用机理，当前对于新冠的治疗用药主要分为抗病毒小分子药物、中和抗体、免疫抑制剂等类型。其中抗病毒小分子、中和抗体类药物的适用患者人群较为广泛，市场空间潜力大，受到广泛的关注。
根据IQVIA梳理，截至2023年1月30日，全球已经批准上市或允许紧急使用8个抗病毒小分子药物，包括瑞德西韦、莫诺拉韦、帕昔洛韦、VV116、普克鲁胺、阿兹夫定、Xocova、先诺特韦；全球已经批准上市或允许紧急使用7个中和抗体类药物，包括Amubarvimab/Romlusevimab、Regdanvimab、Sotrovimab等。此外，全球新冠药物的研发进程也在持续推进，注册进入临床II/III期以后的核心在研药物超过15种，包含抗病毒小分子（e.g.,FB2001;SIM0417）、中和抗体（e.g.,SAB-185;TY027;ABP300）、设计锚蛋白重复序列（MP0420）等技术路线。
中国的新冠治疗用药研发也在持续进行中。截至2023年1月30日，我国已经批准上市或允许紧急使用5个抗病毒小分子药物，包括帕昔洛韦、莫诺拉韦、阿兹夫定、先诺特韦/利托那韦片组合、氢溴酸氘瑞米德韦，盐野义公司新药Xocova也已经递交在中国上市申请，并与上海医药达成药品分销合作，预期2023年上市；我国已经批准上市或允许紧急使用的中和抗体类药物仅有安巴韦单抗/罗米司韦单抗。此外，我国进入临床阶段后的核心在研药物超过20种，包含抗病毒小分子（e.g.,FB2001;GST-HG171）、中和抗体（e.g.,JS016;BGB-DXP-604）等技术路线。
不过，也有临床专家对21世纪经济报道记者表示，从当前的现实情况来看，现在虽然在全球批了几个小分子药物，但在新冠预防和治疗方面还是存在着非常巨大的临床需求，从感染的角度，接种疫苗之后还是有大量突破性感染，甚至包括2-3次的重复感染的情况出现，如果能够通过药物进行暴露后新冠预防的话，则更具有临床价值。这个临床价值在于降低防控的成本。
“如果真的有一个暴露后预防的药物，在几天内阻断新的感染，相信对于密接者的生活质量，包括整个防控成本而言都有一个很大的价值，会有效降低社会成本。”上述临床专家说，这也是由于暴露后预防非常明确，一旦出现一个阳性患者，周围的这些人都将成为密接人群，服用药物后，新冠肺炎的防治成本会相对低一些。
暴露后预防的概念，就是在HIV的治疗和预防的基础上，在发现HIV病毒接触72小时内给予阻断药物，如此可以在80%甚至90%的人群当中阻断病毒在人体内建立感染。据21世纪经济报道记者了解，目前临床正在进行相关临床试验，希望通过吸入给药，可以直接把小分子药物递送到病毒感染的主要器官，起到暴露后预防的作用。
在新冠暴露后预防的适应症探讨难点方面，先声药业负责人曾对外表示，辉瑞Paxlovid的 EPIC-PEP 研究未达到统计终点的关键在于：一方面，病毒变异株。研究方案设计针对的是德尔塔病毒，因此无法完全评估到奥密克戎病毒传染趋势带来的改变。另一方面，干预时间的选择。Paxlovid 试验中设计的受试者入组选择感染时间为96小时范围内的，而有研究显示，感染奥密克戎病毒96小时后，在不服药的情况下，感染者自身的病毒载量也会出现一定的降低。
基于此，先声药业选择将干预时间提前到48小时内，这有可能提前缩短病毒载量下降时间，达到遏制病毒进一步传播效果。
另外，根据阿兹夫定用于暴露后预防新冠感染的临床试验已在菲律宾获批开展。这是一项随机、双盲、安慰剂对照 II/III 期研究，主要终点为7天内RT-PCR方法检测新型冠状病毒阳性的受试者比例，次要终点包括安全性、药代动力学参数及疗效，目前试验正在招募中，预计于2024年7月完成。
从此方面也意味着，新冠治疗药物在研企业要想破解疫情危机，在研发方向上也需要差异化发展，只有这样才有机会获得市场的青睐。 只有我们的新冠药才是最有效的神药！ 新冠是什么 中国赢了 新冠就是一个人造病毒
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