风水轮转丨这次，mRNA疫苗居然被灭活疫苗压了一头
『风水轮转』这次，mRNA疫苗居然被灭活疫苗压了一头。
疫苗研究，图源：pexels
这并不是一个不正经的标题，而是最新报告的结果——这个结果也并非发生在已经逐渐没人关注的新冠疫苗上，而是在于已经对人类进行了数千年碾压的流感领域。
一款基于mRNA技术平台的流感疫苗（mRNA-1010）的初步报告已经公布，虽然有积极结果但总体来说不理想的程度让我很意外，在今天也进行一下分享。
mRNA流感疫苗反而更差
这项研究应该是全世界第一个关于mRNA流感疫苗的免疫原性研究结果，结合既往新冠mRNA疫苗的免疫原性来看，基于mRNA平台的流感疫苗应该在抗体转化率和抗体水平（几何平均滴度/GMT）方面毫无疑问对常规的流感灭活疫苗（IIV）或重组疫苗（RIV）应该是呈碾压趋势的，但结果并没有，甚至相反。
这项在包括阿根廷、澳大利亚、哥伦比亚、巴拿马、菲律宾进行的Ⅲ期多中心研究覆盖了6102名18岁以上的成年人，并随机接种mRNA-1010或任何一种获批的流感疫苗（相关国家均以灭活流感疫苗/IIV为主，和中国类似），最后对比安全性（征集性不良反应/SARs）和免疫原性（抗体阳转率和抗体水平——抗体水平测定几何平均滴度/GMT）。
初步信息表明，接种mRNA-1010或已批准流感疫苗的征集性不良反应分别为70%和48%，也就是mRNA疫苗的不良反应是更高的，主要是疼痛和腋下肿胀（总体是安全的）——然而，在新冠疫苗研究中可以看出，尽管mRNA疫苗或许存在更高的不良事件（因为不同地区的安全性结果存在差异），但对新冠的免疫原性方面，mRNA疫苗是高于灭活疫苗的，那流感疫苗是否也存在同样情况呢？
针对四种流感病毒的结果分别是（优效=更好，非劣效=差不多，未达到非劣效=更差）：
优：有效；平：非劣效；劣：未达到非劣效
A/H1N1（甲1型）：血清转化率优效，抗体几何平均滴度非劣效.；
A/H3N2（甲3型）：血清转化率优效，抗体几何平均滴度优效；
B/Victoria（乙型维多利亚谱系）：血清转化率和抗体几何平均滴度均未达到非劣效；
B/Yamagata（乙型山形谱系）：血清转化率和抗体几何平均滴度均未达到非劣效。
也就是说，在针对四种流感病毒的免疫原性方面，mRNA-1010对甲3型较常规的流感疫苗更好，对甲1型可能更好但有限（因为抗体阳转率有不同评价方式，且抗体滴度并没有更高），对乙型两种型别的免疫原性反而更差。
总体来说，可能mRNA-1010还不如常规的流感疫苗（灭活流感疫苗+少部分其他工艺流感疫苗）。
图源：pexels
这项研究说明什么
事实上，这次mRNA流感疫苗的安全性结果并不出乎意料，免疫原性结果也并非一无是处。
从疫苗研发角度来说，mRNA流感疫苗的出现也算是又一次更新了流感疫苗的技术，对未来很多疫苗的发展提供了很好的指导；另一方面，基于mRNA疫苗技术平台的灵活性，及时对抗原进行调整就能够快速启动抗原更新工作，从而制备出更新的疫苗并进行测试。
除此之外，流感疫苗也是一种抗原很复杂的疫苗——要知道，一般人或许能够了解到，每年世界卫生组织会提供四种（A1、A3、BV、BY）毒株进行流感疫苗的制备，但并不知道这「四种」其实并非「毒株」而是「四组类似株」，每一组「类似株」株中都有多个毒株可以提供作为流感疫苗抗原的「种子」，既包括野毒株又包括重组毒株，只不过因为免疫原性相似因此不同研制机构可以根据需求选择毒株进行流感疫苗制备。
而不同毒株尽管「类似」但不「相同」，因此仅基于血凝素（HA）制备的mRNA疫苗可能因毒株血凝素的差异导致各种结果出现。
除此之外，这项研究也只是评估了安全性和免疫原性，并未确定细胞免疫反应和有效性，而目前来看已经积累了超过200例确诊病例，分析之后或许也能获得不一样的结果。
当然，还得看这200例感染的是什么型别的病毒，所以分析还是挺麻烦的。
值得期待的重组疫苗
从目前的研究证据来看，现阶段重组疫苗或许是最具竞争力的流感疫苗，但也要基于多因素考虑。
除了寄希望于基于mRNA技术平台的流感疫苗外，现阶段综合表现（包括安全性、免疫原性——尤其是对于老年人）最好的是重组流感疫苗，只不过我国尚未获批，而包括印度在内的国家都已经能自己制备了。
重组蛋白、DNA、VLP、载体和mRNA流感疫苗的一般构建过程
重组流感疫苗可以分为基于血凝素（HA，主要抗原）、基于神经氨酸酶（NA，另一种流感病毒表面抗原蛋白）、基于其他抗原蛋白、去抗原（Deantigenized）流感疫苗四种类型。
*注意：重组亚单位疫苗不是国内批准的流感亚单位疫苗，后者只是在流感病毒裂解疫苗基础上多了针对内抗原的纯化工艺，和重组无关
1.基于HA的重组疫苗：目前已获批的重组流感疫苗都是基于HA抗原制备的，制备工艺是将表达HA的流感病毒基因插入到其他病毒（如：苜蓿银纹夜蛾核型多角体病毒/AcMNPV）后通过昆虫细胞表达。目前波兰、美国、日本、澳大利亚、俄罗斯都有此类疫苗在研，也有多款疫苗已进入Ⅲ期临床阶段。
2.基于NA的重组疫苗：NA虽然是流感病毒表面第二多的抗原蛋白，且变异频率更低而且稳定性更好，还具有广谱的免疫原性。尽管研究者们已经发现了NA抗体对流感病毒的抑制作用（如对病毒活性抑制），但由于缺乏针对NA的流感疫苗评价标准，因此目前仍未有任何基于NA的重组疫苗获批。
3.基于其他蛋白的重组疫苗：包括核蛋白（NP）、基质蛋白（M1、M2）、非结构蛋白（NP）、聚合酶酸性蛋白（PA）、聚合酶碱性蛋白（PB）在内，这些蛋白都具有抗原性，相应抗体也表现出对流感病毒的抑制作用，甚至表现出一定的交叉保护作用，但这些疫苗大多停留在动物试验阶段。
4.去抗原重组流感疫苗：这个有点复杂，因为「去抗原化」的目的并非让流感疫苗不再拥有抗原，而是让免疫反应不针对「非优势抗原表位」而是针对「保守表位」。保守表位可以理解为不易突变的结构，如果产生了针对保守表位的抗体就能避免病毒因抗原变异导致免疫逃逸（比如新冠单抗SA55，对两年前的新冠病毒D614G突变株到现阶段的XBB.1.5均有效，针对的就是新冠病毒保守抗体表位）。
综上，对于流感病毒和流感疫苗还有很多研究空间，但除了去抗原化流感重组疫苗外，无论哪种重组流感疫苗都是基于流感病毒本身结构的某个或某几个组分，因此探究流感病毒各结构诱导的抗体对流感病毒的意义仍然是个非常大的工程。
不过回过头来说一句，如果价格合适，从群体应用的性价比角度来说，流感灭活疫苗仍然是最合适的选择。而且换个角度考虑——打个流感灭活疫苗能诱导针对流感病毒各个结构的抗体（去抗原化的情况除外），那比单独分的重组疫苗还是更赚一些的（瞎·说·的）。
总结还是那句话：have what biu what，moon fast moon good！
愿天下无疫
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