新冠感染超过 5 天和重症患者，还能口服 Paxlovid 吗？
很多人说，发病超过 5 天就不能口服 Paxlovid 了，因为对病毒无效了。另外，有人说 Paxlovid 对重症患者无效。其实，这些说法都是不妥当的，为什么？
神奇的时间点
这让我想起流感，很多人说流感发病 48 小时以后，奥司他韦就无效了。大家不觉得奇怪吗？刘备发病 47 小时 59 秒钟吃了奥司他韦就有效，张飞 48 小时后过了 1 秒钟才把奥司他韦放进嘴里，关羽马上告诉他吐出来，因为 48 小时了，这个药没效了。张飞百思不得其解，才 2 秒钟，这个药就没效了。
5 天就是 120 个小时，孙权发病后第 120 小时吃了 Paxlovid 就有效，曹操犹豫了一下，第 121 小时才吃 Paxlovid 就无效。这个药为什么这么神奇？晚吃了 1 个小时，曹操就含笑九泉！
有人说，你这是无聊的文字游戏。抱歉，我这是科学问题。那请问，第 5 天以后多几分钟吃了就没效？1 分钟？10 分钟？100 分钟？还是 1000 分钟？
玩归玩，闹归闹，别拿科学开玩笑。那我们再讨论个科学的问题。
那，第 5 天这个药还能抑制病毒，为什么第 6 天就对病毒无效了？是病毒变异了吗？
说明书写了可以吃
我们再看看说明书：推荐剂量为奈玛特韦 300 mg 联用利托那韦 100 mg，每 12 小时一次，连续服用 5 天。在 COVID-19 确诊以及出现症状后 5 天内尽快服用本品。如果患者在开始本品治疗后因重症或危重 COVID-19 需要住院，也建议完成 5 天的治疗。
说明书写了 2 个重要信息！
首先，假如刘备远在成都，蜀道难，第 5 天才搞到 Paxlovid，那么他老人家就要从第 5 天吃到第 9 天，这样才算完成 5 天的疗程。这也说明，第 6、7、8、9 天，这个药还在起效。如果这个药超过 5 天就没有效果，那么，发病第 2 天的人就只能吃 4 天，以此类推，发病第 5 天早上的人就只能吃 1 天。
其次，如果吃着 Paxlovid 转为重症，也需要吃 5 天，说明对重症也可能有效，要不然吃了干嘛？
从理论上讲，也可以吃
Paxlovid 的作用机制是：奈玛特韦是一种 SARS-CoV-2 主要蛋白酶 Mpro(也称为 3C-样蛋白酶，3CLpro) 的抑制剂，可阻止病毒复制。利托那韦抑制 CYP3A 介导的奈玛特韦代谢，从而升高奈玛特韦的血药浓度。
只要有病毒复制，Paxlovid 就可以发挥作用，减少病毒载量。
发病 5 天以后仍可能有病毒复制
2022 年 12 月 6 日，《Nature》杂志发文《SARS-CoV-2 infection and persistence in the human body and brain at autopsy》，里面提到：在多个解剖部位（包括整个大脑）检测到持续存在的 SARS-CoV-2 RNA，最迟一例在患者出现症状后 230 天。
由此可见，别说 5 天，就是发病后 5 个月，病毒也可能在复制。
统计学的漏洞
我们做研究，统计学也不是 100% 的准确。有点类似诊断实验，敏感性太高，特异性必然降低；特异性非常的高，敏感性就会下降。
我们所有的研究，都要统计学验证。2022 年，上海新冠的死亡率为 0.09%。假如我们做一个研究，每组都是 1 万个人，安慰剂组死亡 9 例，X 药组死亡 2 例。那么，安慰剂组的死亡率是 X 药组的 9/2 = 4.5 倍。但是，我用统计软件试了一下，P > 0.05，差异没有统计学意义。
在少数情况下，统计学会把有意义的指标计算成没有意义的指标。所以，文献的结论也不是 100% 的可靠，就像慢阻肺，有研究说要吸入激素，又有研究说吸入激素不好。
统计学说没有效果，不代表对所有人都没有效果，只能说一般情况下无效。因为病人存在个体差异。
理论有效不等于现实有效
从理论上讲，只要有病毒复制，抗病毒药就可能有效。然而，现实临床中有没有效果，只有靠临床研究来验证。
打个比方，假如电视剧中男主角血液总共有 5000 mL，他现在消化道出血了（被女主角气的吐血），理论上输血对他可能是有效的。然而，现实却是：假如他才吐血 50 mL，输血可能有害；假如他吐血 4000 mL，输血可能有效，但无非就是延长几分钟的时间，对最终的结局没有影响。
然而，目前关于 Paxlovid 的研究，都是针对发病 5 天以内的非重症患者，针对发病 5 天以后、重症患者有没有效果，目前没有证据。
准确的说
为什么 Paxlovid 要在发病 5 天以内吃？因为之前的临床研究，纳入的患者都是发病 5 天以内的患者（非重症）。
所以，不是 Paxlovid 肯定无效，而是：目前没有证据表明发病超过 5 天的患者、重症的患者吃了 Paxlovid 会改善预后。
假如开展相关研究，结果就是：Paxlovid 可能有效，也可能无效。
有药不吃？
假如一个 80 岁的患者，发病第 6 天出现白肺，病人有 1 盒抗病毒药，你说吃不吃？
命在旦夕，假如没有禁忌症，吃了又何妨？假如不吃，万一将来有研究证实有效，岂不没机会后悔？
另外，每个人的身体不一样，99% 的人吃了无效，不代表剩下的那 1% 吃了无效。病人有选择的权利，假如有药，没有禁忌症，病人知情同意，我觉得可以一试。
各位小伙伴，你觉得呢？
本文作者：云南省第一人民医院 呼吸与危重症医学科 孙丹雄
策划：超超
题图：站酷海洛
参考文献
Paxlovid 说明书.
Stein SR, Ramelli SC, Grazioli A, et al. SARS-CoV-2 infection and persistence in the human body and brain at autopsy. Nature. 2022;612(7941):758-763. 专业 当抗生素无效时不管真药假药为了救命只能先吃了观察 我妈病程第十四天用了六天口服抗生素八天舒普森，CT无改变，第十五天用上默沙东，五天后复查炎症基本吸收，但还是吃完了些，氧饱只能90
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